從腎臟角度認(rèn)識全身炎癥反應(yīng)綜合征-西醫(yī)論文
來源：醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)發(fā)布時間：2012-12-30
1991年美國胸科醫(yī)生學(xué)會與危重感染急救醫(yī)學(xué)（ACCP/SCCM）在芝加哥聯(lián)合召開的討論會上進(jìn)一步確認(rèn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的概念［1］。 SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過度反應(yīng)的結(jié)果， 這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)， 釋放體液和細(xì)胞因子， 對血管張力和滲透性產(chǎn)生影響， 導(dǎo)致微循環(huán)障礙、 休克或器官衰竭， 即多器官功能障礙綜合征（MODS）。 SIRS是MODS的必經(jīng)之路， 而MODS是SIRS的必然發(fā)展結(jié)果。
細(xì)胞因子是全身炎癥反應(yīng)綜合征的重要介質(zhì)［2］
在SIRS和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時， 釋放一些不能控制的細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)， 引起血液動力學(xué)不穩(wěn)定、 廣泛的組織損傷， 導(dǎo)致內(nèi)臟器官的炎癥反應(yīng)。 在此過程中， 細(xì)胞因子起信息分子作用， 發(fā)出不同的細(xì)胞反應(yīng)信號， 引起細(xì)胞和體液反應(yīng)。 從單核細(xì)胞、 吞噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放細(xì)胞因子后， 通過與初始信號傳遞受體結(jié)合生成第二信息， 引起細(xì)胞間信號效應(yīng)， 包括重要酶的磷酸化， 影響細(xì)胞行為基因產(chǎn)物的表達(dá)或失活。 細(xì)胞因子顯示十分廣泛的特性， 包括能啟動細(xì)胞因子及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)活化， 調(diào)節(jié)受體結(jié)合能力。 特別在SIRS和器官障礙的發(fā)生機制上， 細(xì)胞因子的特殊作用是多方面的， 因為細(xì)胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。 有趣的是， SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、 可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR）、 IL-1受體拮抗物（IL-1ra）和IL-10， 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡， 可能對炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重性起決定性作用。
全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥的發(fā)生機制
敗血癥的臨床特點是宿主對感染刺激過度反應(yīng)的結(jié)果， 盡管體內(nèi)防御機制對機體是有益的， 能中和侵入的微生物， 清除損傷的細(xì)胞和修復(fù)破壞組織， 但過度的活化可能是有害的。 近來研究表明， SIRS的關(guān)鍵步驟是感染損傷： 如內(nèi)毒素、 外毒素、 革蘭陽性（G+）細(xì)菌細(xì)胞壁成分、 病毒和真菌； 以及非感染性損傷： 細(xì)胞碎片、 補體成分、 免疫復(fù)合物等都可以刺激宿主免疫系統(tǒng)， 產(chǎn)生一些重要的介質(zhì)， 如激肽、 血小板活化因子（PAF）、 NO、 活性氧自由基和其它介質(zhì)， 它們能影響血管張力和滲透性， 引起微循環(huán)障礙， 最后導(dǎo)致休克和器官衰竭。 SIRS是源于各種損傷引起的全身炎癥（inflammation）反應(yīng)， 而敗血癥僅限于是感染（infection）所引起的反應(yīng)。 敗血癥和SIRS初始相特點是生成一些過量的促炎癥體液介質(zhì)， 屬于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、 補體系統(tǒng)、 凝血和纖溶系統(tǒng)。 同時還有一些中性粒細(xì)胞、 單核細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞和宿主反應(yīng)系統(tǒng)的其它細(xì)胞活化。 體液和細(xì)胞炎癥介質(zhì)活化， 損傷內(nèi)皮細(xì)胞， 導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙， 刺激血管活性介質(zhì)合成。 這些介質(zhì)特點是使血管收縮（內(nèi)皮素-1）或擴(kuò)張血管（PGI2， NO）， 常伴隨敗血癥性休克。 內(nèi)毒素和細(xì)胞因子引起NO合成不僅導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓， 降低對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性， 還能抑制重要的細(xì)胞呼吸酶。 由于內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞增加粘附分子的表達(dá)， 加重由多形核白細(xì)胞（PMN）介導(dǎo)的組織損傷。 活化的白細(xì)胞在接觸內(nèi)皮細(xì)胞時， 釋放毒性氧自由基、 溶酶體蛋白酶， 因此促進(jìn)血管滲透性， 引起毛細(xì)血管漏出增加， 形成間質(zhì)水腫。 由于毛細(xì)血管滲漏和供氧障礙， 致持續(xù)性低血壓， 并伴有微循環(huán)障礙， 引起組織低灌流和低氧血癥。 如果這個過程不中斷， 將導(dǎo)致急性腎功能衰竭（ARF）、 心血管和肺功能不全， 最后發(fā)生多器官衰竭。
SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應(yīng)過程， 最終引起器官衰竭或死亡。 有證據(jù)表明， 與損傷刺激反應(yīng)平行的還有一種抗炎癥反應(yīng)， 稱為代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥（CARS）。 已明確CARS的重要介質(zhì)， 如IL-4， -10， -11， -13、 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、 克隆刺激因子（CSF）、 sTNFR、 IL-1ra. 研究表明某些介質(zhì)， 特別是白介素對單核細(xì)胞影響較大， 表現(xiàn)抗原提呈作用， 抑制T-和B-淋巴細(xì)胞活化， 包括T-淋巴細(xì)胞特異性抗原增生， 將引起免疫抑制。 事實上， 這些介質(zhì)都能下調(diào)自身的合成， 如果機體代償性抗炎癥反應(yīng)不足， 則臨床將表現(xiàn)增加對感染的易感性。 如果促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間不平衡， 則將出現(xiàn)SIRS或CARS. 已證明， 持續(xù)存在高濃度促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)將預(yù)示不良的后果。 當(dāng)SIRS為主時， 抗炎癥治療是有益的， 當(dāng)CASR占優(yōu)勢時， 刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生粒細(xì)胞刺激因子、 干擾素-γ、 IL-13是有幫助的。 所以辨認(rèn)在哪個過程（SIRS或CARS）， 采取不同治療措施是至關(guān)重要的。
腎臟是全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥休克的靶器官［3］
內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果多累及心-肺和腎， 敗血癥休克常伴有ARF， 其腎損傷的機制是復(fù)雜的， 涉及細(xì)菌產(chǎn)物和宿主反應(yīng)性。 以往多數(shù)研究局限在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的ARF. 首先是血液動力學(xué)改變， 引起持續(xù)性低血壓， 導(dǎo)致腎缺血及腎小球濾過率下降。 進(jìn)一步研究表明， ARF在無血液動力學(xué)改變時也可發(fā)生， 表明LPS對腎有直接作用。 腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)mCD14， 可能是由于脂多糖結(jié)合蛋白/脂多糖（LBP/LPS）復(fù)合物刺激合成細(xì)胞因子（IL-1， IL-6， TNF）、 趨化因子（IL-8， MCP-1， GROα， RANTE， GROβ）和PAF. 同樣， 腎小管上皮細(xì)胞不能表達(dá)mCD14， 可由LPS直接刺激， 通過與sCD14反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基、 促炎癥細(xì)胞因子。 這些細(xì)胞也可產(chǎn)生幾種趨化因子， 包括MCP-1、 RANTEs、 CINC、 MIP-2和IL-8. 因此腎功能受ATⅡ和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(zhì)（二十烷類、 細(xì)胞因子、 內(nèi)皮素、 NO和PAF）的影響。 離體腎灌注試驗表明， LPS的間接影響大于直接影響。 LPS刺激PMN產(chǎn)生的另一種介質(zhì)是PAF， PAF是由LPS？ 碳的赴？nbsp；內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞而合成， 在內(nèi)毒素休克時， 外膜蛋白（prins）及LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子（如TNF、 IL-1）和PAF在血液和腎臟濃度增加。 PAF直接作用在離體的腎小球， 使系膜細(xì)胞收縮， 腎小球面積減小。 因此TNF和IL-1是通過產(chǎn)生PAF的機制收縮系膜細(xì)胞。 PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A， 刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞生成活性氧自由基。 體內(nèi)輸入PAF導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）和腎內(nèi)壓力下降， 尿量和鈉排泄減少。 TNF可使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)皮素合成增加， 很低濃度內(nèi)皮素即可導(dǎo)致GFR和腎血流量（RBF）顯著減少。 事實上， 抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功能。 此外， 內(nèi)毒素血癥增加腎臟NF-κB（一種轉(zhuǎn)錄因子）和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）mRNA的表達(dá)， 同時常伴有低血壓、 GFR下降和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶（NOS）的抑制。 發(fā)現(xiàn)選擇性抑制iNOS可防止血壓下降和GFR降低， 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞NOS. 與非選擇性抑制NOS對比， 進(jìn)一步降低GFR， 引起廣泛腎小球血栓， 增加死亡率。 這個結(jié)果表明， LPS導(dǎo)致局部介質(zhì)產(chǎn)生血管舒張和收縮物質(zhì)的表達(dá)不平衡， 引起腎血流量明顯下降。 最后， 表明在腎臟由LPS誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄密碼FasL和Fas（凋亡信號受體系統(tǒng)）， 在LPS誘導(dǎo)的ARF和器官衰竭中的作用。
全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療措施［4］
SISR表明機體存在過度炎癥（inflammation）反應(yīng)， 進(jìn)一步發(fā)展將會導(dǎo)致敗血癥和MODS. SIRS本身并無特異性臨床表現(xiàn)， 但積極干預(yù)SIRS的進(jìn)展是預(yù)防MODS的重要環(huán)節(jié)。 SIRS無直接的實驗室參數(shù)， 通常用一些基本的生命指標(biāo)預(yù)示SIRS是否存在， 這些指標(biāo)包括① 體溫>38 ℃或90次/min； ③ 呼吸急促， 呼吸頻率>20次/min或PaCO212×109/L或0.10.
早期認(rèn)識SIRS， 通過調(diào)控炎癥反應(yīng)， 阻斷其發(fā)展， 可能是預(yù)防和治療MODS的關(guān)鍵。 因此， 除了經(jīng)典的抗感染、 器官功能支持療法， 以及進(jìn)一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、 動脈血酮體比率（AKBR）、 混合靜脈血氧飽和度、 胃腸粘膜pH值、 心輸出量和氧運輸與氧消耗參數(shù)外， 近年來主要有以下新療法， 有的還處于實驗研究階段。
細(xì)胞因子療法 主要包括拮抗炎性介質(zhì)釋放和阻斷其細(xì)胞毒作用， 補充細(xì)胞因子等。
1. 血漿IL-1受體拮抗劑： 血漿IL-1先與IL-1受體結(jié)合， 阻斷靶細(xì)胞受體與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合， 使信息轉(zhuǎn)錄無法啟動， 有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應(yīng)。 但需在炎癥早期使用， 可能效果最好。
2. 阻斷瀑布反應(yīng)： 在細(xì)胞水平阻斷有害細(xì)胞因子的瀑布反應(yīng)， 中止瀑布反應(yīng)中很多誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的單一信號傳遞。 核因子（NF-κB）在細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)中起中心作用， 特別是在調(diào)節(jié)急性炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子（TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8）中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB， 則抗氧化作用可以阻斷NF-κB依賴的細(xì)胞因子生成。
3. 抗TNF抗體： 重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性（G-）細(xì)菌感染、 巨噬細(xì)胞過度活躍的炎癥反應(yīng)均有作用， 但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時立即應(yīng)用。 目前臨床研究未觀察到肯定療效， 其原因可能有： ① TNF-α是感染早期釋放的介質(zhì)， 且半衰期極短， 患者入院時常錯過治療時機， 難以有效地利用被動免疫阻斷TNF-α的效應(yīng)； ② TNF-α主要通過自分泌和旁分泌釋放， 在組織局部發(fā)揮作用， 靜脈應(yīng)用TNF-α單克隆抗體到達(dá)組織內(nèi)部中和TNF-α結(jié)合的可能性小； ③ TNF-α與其受體具有很高親和力， 使TNF-α單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。
4. 抗炎癥介質(zhì)： 已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-α受體Ⅰ、 可溶性TNF受體Ⅱ， 可溶性IL-6受體、 纖毛反應(yīng)因子（ciliary reactive factor）、 細(xì)菌通透性蛋白（BPIP）、 IL-13、 IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用， 能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。 有作者發(fā)現(xiàn)， 患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)， 因此， 應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑， 下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能， 可望阻止SIRS的發(fā)展并預(yù)防MODS的發(fā)生。
IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎癥介質(zhì)， 可作為細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療SIRS和膿毒休克。 Mucham發(fā)現(xiàn)， IL-10與IL-13、 IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護(hù)作用， 這種保護(hù)作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-α、 TNF-γ及IL-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。
細(xì)胞因子的應(yīng)用時機直接影響療效， 需在早期使用以阻斷炎癥介質(zhì)釋放。 抗炎癥介質(zhì)治療應(yīng)在多水平多層次同時進(jìn)行， 才能獲得預(yù)期療效。 同時使用LPS-單克隆抗體和各種介質(zhì)的單克隆抗體， 要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-α單克隆抗體療效要好， 存活率高。
拮抗內(nèi)毒素
1. 單克隆抗體及多克隆抗體： 近年研制了多種拮抗內(nèi)毒素的單克隆抗體及多克隆抗體， 已在實驗和臨床上應(yīng)用， 然而有些抗體只對某種菌型產(chǎn)生的內(nèi)毒素有拮抗作用， 因而限制了臨床應(yīng)用。 動物實驗證明， 利用大腸誘導(dǎo)得到的多克隆抗體治療G-細(xì)菌感染， 存活率明顯高于對照組。 Centoxin是抗脂質(zhì)A的單克隆抗體， 治療500多例G-細(xì)菌感染患者， 結(jié)果表明， 治療組病死率明顯低于對照組。 但體外研究發(fā)現(xiàn)Centoxin無中和內(nèi)毒素活性作用， 其療效還有待證實。
2. 透析： 多粘菌素B與透析器空心纖維結(jié)合有吸附內(nèi)毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖（LPS）脂質(zhì)A有很強的親和力， 明顯降低LPS介導(dǎo)的介質(zhì)（TNF-α、 IL-1）釋放， 臨床應(yīng)用有明顯效果。 Tetta報道， 先把血漿分離出來， 再通過一個樹脂罐， 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8， 清除40%～80%的TNF-α。
3. 半乳糖： 有直接對抗內(nèi)毒素的作用， 已用于臨床。
4. 細(xì)菌通透性增加蛋白（BPIP）： 存在于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中， 與LPS的脂質(zhì)A具有高親和力， 明顯抑制LPS介導(dǎo)的TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放， 防止組織損傷。 Marian等利用分子克隆技術(shù)獲得重組BPIP， 也具有強大的抗LPS作用， 對注射LPS的小鼠有明顯的保護(hù)作用， 病死率從100%降至6.25%， 有可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。
5. CD14單克隆抗體： 可阻斷LPS與單核細(xì)胞表面受體CD14的結(jié)合， 阻止單核細(xì)胞激活， 對內(nèi)毒素血癥動物有保護(hù)作用， 但尚處于實驗階段。
抗氧化劑和氧自由基清除劑 常用的有別嘌呤醇、 維生素C、 谷胱苷肽、 維生素E、 維生素A、 超氧化物歧化酶（SOD）、 過氧化氫酶、 黃嘌呤氧化抑制劑、 雷米替丁等藥物， 能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基， 從而抑制一系列瀑布反應(yīng)， 對SIRS的防治有一定作用， 尤其SOD、 別嘌呤醇， 已用于臨床治療ARDS.
非類固醇抗炎藥物 環(huán)氧化酶抑制劑（阿司匹林、 布洛芬）通過抑制環(huán)氧化酶活性， 減少血栓素A2和前列腺素（PG）合成， 減輕臟器損害。 前列腺素E2（PGE2）增高可激活腺苷酸環(huán)化酶， 使cAMP增高， 抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄， 降低mRNA蓄積， 從而抑制TNF-α釋放。 因此凡能影響PGE2水平的藥物， 如己酮可可堿、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能抑制TNF-α釋放。 布洛芬是目前唯一能安全用于臨床的抗介質(zhì)藥物， 能抑制PG合成， 抑制TNF-α等細(xì)胞因子釋放， 但該藥對胃腸粘膜刺激大， 有時可誘發(fā)消化道出血， 需加用粘膜保護(hù)劑。 同類藥還有美舒寧、 萘普生、 消炎痛等。
糖皮質(zhì)激素 激素具有抗炎癥作用， 至少部分是由于刺激抑制因子（1-κB）合成， 后者能穩(wěn)定胞漿NF-κB. 認(rèn)為小劑量激素能明顯抑制TNF-α等細(xì)胞因子的釋放， 臨床上表明激素能減少細(xì)胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。 適宜在早期給抗生素同時使用可獲療效， 這是由于抗生素殺傷細(xì)菌時釋放大量LPS， 激素可有效阻斷LPS介導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)。
連續(xù)性血液凈化 近年來采用連續(xù)血液凈化（CBP）療法預(yù)防和治療MODS取得很大的進(jìn)展， CBP通過清除（主要是對流作用）、 吸附和重新調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)等機制， 清除或下調(diào)血循環(huán)中炎癥介質(zhì)以及吸附內(nèi)毒素。 通常采用連續(xù)性血液濾過、 特別是高容量血液濾過（HVHF）、 內(nèi)毒素吸附柱血液灌注等技術(shù)。 吸附柱能有效地清除分子量為30 KD～40 KD的物質(zhì)。 臨床研究結(jié)果顯示， CBP防治MODS主要有以下作用： ① 有效地清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)； ② 通過消除肺間質(zhì)水腫， 改善微循環(huán)和實質(zhì)細(xì)胞攝氧力， 從而改善了組織的氧利用； ③ 調(diào)整水電解質(zhì)和酸堿平衡， 清除代謝產(chǎn)物； ④ 由腸外輸入營養(yǎng)并排出過多的水份； ⑤ 通過CBP和內(nèi)毒素吸附柱直接血液灌注， 可清除血中內(nèi)毒素。 臨床研究顯示CBP比傳統(tǒng)的間歇血液透析療效更好， 對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者， CBP更安全， 危險性更小。 CBP已是當(dāng)今治療危重患者的主要措施之一， 其價值與機械通氣和總腸道外營養(yǎng)（TPN）同樣重要。
其他激素和細(xì)胞因子， 如胰島素樣生長因子（IGF）、 血小板衍生生長因子（PDGF）可促進(jìn)燒傷患者傷口愈合， 生長激素具有促進(jìn)蛋白合成， 減少凈蛋白丟失的節(jié)氮作用。 重組人生長激素已用于臨床， 并取得良好效果。
中藥制劑 動物實驗結(jié)果提示， “血必凈”具有拮抗炎性介質(zhì)和內(nèi)毒素作用， 其方藥丹參、 川芎對氧自由基和TXA2的生成和釋放具有抑制作用； 大黃對胃腸粘膜屏障具有保護(hù)作用， 可用于防治SIRS和MODS.
綜上所述， 抗介質(zhì)治療已越來越受到人們的重視， 部分藥物已用于臨床， 但有許多問題尚待解決。 理想的措施仍是預(yù)防、 早期阻斷SIRS的發(fā)展， 同時進(jìn)行心、 肺輔助、 營養(yǎng)支持和血液凈化療法是預(yù)防MODS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。
參 考 文 獻(xiàn)
1，Bone RC， Balk RA， Cerra FB， et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest， 1992， 101：1028.
2，Koch T. Origin and mediators involved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome. Kidney Int， 1998， 53（Suppl 64）：S-66.
3，Camussi G， Ronco C， Montrucchio G， et al. Role of solule mediators in sepsis and renal failure. Kidney Int， 1998， 53（Suppl 53）：S-38.
4，Cerra FB. Hypermetabolism， organ failure and metabolic support. Surgery， 1997， 191：1.
